Роль мужских половых гормонов в патогенезе и лечении инфаркта миокарда

Керимова Кенуль Назим,

аспирант кафедры клинической фармакологии Азербаджанского медицинского университета.

Известно, что мужской пол - важный фактор риска для ишемических болезней сердца [20]. Эндогенные половые гормоны играют важную роль в патогенезе болезней, связанных с атеротромбозом.

Результаты эпидемиологических исследований, изучающих связь эндогенных половых гормонов и ишемических болезней сердца у мужчин, противоречивы. Некоторые исследования «случай-контроль» показали пониженные уровни эндогенного тестостерона у мужчин, перенесших инфаркт миокарда [20], тогда как в двух проспективных исследованиях уровни тестостерона у мужчин, которые впоследствии умерли от сердечно-сосудистой болезни, были нормальными [3, 7]. Однако, Phillips и др. сообщают, что степень болезни коронарной артерии связана с низким уровнем тестостерона в сыворотке крови [30]. У мужчин, перенесших инфаркт миокарда, повышается уровень эндогенного эстрадиола [20], но в проспективных исследованиях не выявлена связь между эндогеннымэстрадиолом и ишемическими болезнями сердца [3, 7, 41].

Формирование тромба играет существенную роль в патогенезе инфаркта миокарда. Экзогенный тестостерон повышает агрегацию тромбоцитов [1, 19]. В экспериментах над животными выявлено, что тестостерон повышает артериальное тромбоформирование [36]. Но эндогенный тестостерон отрицательно связан с ингибитором активатора плазминогена-1 [6, 27, 40], фибриногеном [30] и фактором VII[5, 16]. Основываясь на этих данных можно предположить, что понижение уровня эндогенного тестостерона может увеличить риск тромбоза у мужчин. У мужчин экзогенный эстроген повышает тромбоз [17, 35], что доказывает роль эстрогенов в тромбообразовании.

Общий холестерин, ЛНП и липопротеин А являются атерогенными, а ЛВП антиатерогенным. Во многих исследованиях «случай-контроль» выявлено, что эндогенный тестостерон имеет положительную связь с липопротеинами высокой плотности [9, 14, 15, 18, 24] и отрицательную связь с общим холестерином, липопротеинами низкой плотности и триглицеридами [2, 3, 13, 32]. Только в некоторых наблюдательных исследованиях «случай-контроль» не найдено никаких связей эндогенных половых гормонов с липидами [10, 11, 21].

Чтобы выявить роль эндогенных половых гормонов в развитии инфаркта миокарда мы поставили перед собой цель изучить уровни тестостерона, 17ß-эстрадиола в крови у мужчин с инфарктом миокарда в острой фазе и затем полученные данные сравнить с данными контрольной группы.

 

Материал и методы

В исследование были включены 20 мужчин в возрасте 30-50 лет (средний возраст 43±2,5), находящиеся на стационарном лечении в Научно-Исследовательном Кардиологическом Институте. Диагноз инфаркт миокарда выставляли на основании клинических данных, результатов биохимических исследований (маркеры некроза миокарда), электрокардиографии, эхокардиографии. Никто из больных не принимал гормонозаместительную терапию.

Контрольную группу составили 10 мужчин в возрасте 30-50 лет (средний возраст 42±3,5), не имеющих в анамнезе инфаркт миокарда и не получавших гормонозаместительную терапию.

Забор крови для анализов осуществляли из вены натощак в стандартные одноразовые пробирки. Уровни тестостерона иэстрадиола в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного (ИФА) анализа. Помимо половых гормонов, определяли уровни общего холестерина (ОХС), липопротеинов высокой плотности (ЛВП), липопротеинов низкой плотности (ЛНП),липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), триглицеридов (ТГ) по методу Илк. Фибриноген определяли по методу Футберга. Агрегацию и дезагрегацию тромбоцитов определяли по методу Захария Е.А., Кинах М.Б. «Упрощенный способ определения агрегации и дезагрегации тромбоцитов», представляющий собой модифицированный и упрощенный способ Born G. (Uptake of adrenalin andadenosine diphosphate by human blood platelets) и Howard M. et al.(Ristocetin: a means of differentiating von Willebrands deseases in two groups).

При статистической обработке материала использовали электронные таблицы Microsoft Excel. Количественные признаки описывались в виде M±m, достоверность различий определяли с помощью t-критериев Стюьдента, достоверным считали различия приp<0,05 (Статистическая обработка первичной медицинской информации. Москва 1978).

 

Результаты

Было установлено, что у мужчин, перенесших инфаркт миокарда, средний уровень тестостерона в плазме крови на 30% ниже, чем у здоровых мужчин (таблица 1). Отношение эстрадиола к тестостерону было достоверно выше у больных в сравнении со здоровыми.

Таблица 1.

Средний уровень эндогенных половых гормонов.

Показатели	Больные с инфарктом миокарда (20)	Контрольная группа (10)
Тестостерон (нгмлl)	3,5± 0,5	5 ± 0,7
Эстрадиол (пг/мл)	46± 12,5	32± 3,6
Эстрадиол/Тестостерон	14± 4,5	6,7 ± 1,2

 В исследовании нижняя граница нормы тестостерона была 3 нг/мл. У трех больных (15%) уровень тестостерона был ниже 3 нг/мл – гипогонадизм. У десяти больных (50%) уровень тестостерона в плазме был 3-3,5 нг/мл – ниже чем у контрольной группы.

Средний уровень эстрадиола в плазме в обоих группах находится в пределах нормы, но у больных выше в сравнении с контрольной группой.

В нашем исследовании четкой зависимости между эстрадиолом и инфарктом миокарда не найдено. Полученные цифры были мозаичными. У двух больных (10%) уровень эстрадиола был ниже (Э₁), у девяти больных (45%) выше нормы (Э₂). У девяти больных(45%) уровень эстрадиола был в пределах нормы- 15-60 пг/мл (Э₃).

У больных уровень общего холестерина, ЛНП, фибриногена, индекс агрегации был выше, индекс дезагрегации и ЛВП ниже в сравнении с контрольной группой (таблица 2).

 

Таблица 2.

Средний уровень показателей атеротромбоза.

Показатели	Больные с инфарктом миокарда (20)	Контрольная группа (10)
Возраст (годы)	43± 2,5	42 ± 3,5
Фибриноген (г/л)	3,2 ± 0,3	2,9± 0,3
Индекс агрегации (%)	40± 1,5	33 ± 1,0
Индекс дезагрегации(%)	15,3± 0,34	16,2± 0,35
ЛВП (мг/дл)	58,5±7	60±9
ЛОНП (мг/дл)	27± 5,8	25,6 ± 1,6
ЛНП (мг/дл)	100± 21	92,5 ± 6,7

Обсуждение

По результатам исследования уровень эндогенных половых гормонов у больных с инфарктом миокарда в сравнении создоровыми понижен. Но нельзя однозначно утверждать, что низкий уровень тестостерона является причиной инфаркта миокарда.

Есть вероятность, что инфаркт миокарда является стрессовой реакцией, приводящей к понижению уровня тестостерона в плазме крови [37, 39]. Но и в этом случае гипотестостеронемия, угнетая активность тромболитической системы, нарушая лизис формирующегося тромба, способствует дальнейшему развитию болезни [6, 27, 40]. Но надо учитывать и тот факт, что кровь для анализа бралась в первые два дня инфаркта. А это еще раз подтверждает, что снижение уровня тестостерона не является результатом стресса.

На основании полученных данных можно предположить, что у больных с инфарктом миокарда при пониженном уровне эндогенных половых гормонов лечение экзогенным тестостероном будет эффективным. Не смотря на данные, что лечение экзогенным тестостероном повышает агрегацию тромбоцитов у мужчин [1] и тромбоз в экспериментальных моделях [19, 36], во время лечения анаболическим стероидом станозолом фибринолитическая активность крови была повышена [23, 38], а артериальное давление и уровень холестерина в крови понижены [26, 34].

Тестостерон является анаболическим стероидом, способствующим заживлению ран. Использование тестостерона в лечении инфаркта миокарда может ускорить регенерацию сердечной мышцы после ишемии [22].

Уровень тестостерона отрицательно связан с артериальным давлением [3, 25, 41], сахарным диабетом [4, 33], висцеральным ожирением [12, 13], ишемическими болезнями сердца [8, 13, 24, 31], триглицеридами [13, 29], фибриногеном [30], общим холестерином[28, 31], липопротеинами низкой плотности [13, 28] и положительно связан с липопротеинами высокой плотности [13, 30]. В этом исследовании у больных с сахарным диабетом уровень тестостерона был ниже в сравнении с больными, не болеющими диабетом.

Нельзя исключить, что хроническая гипотестостеронемия может быть причиной инфаркта миокарда. Степень развития болезни коронарных артерий [30] и пониженная активность фибринолитической системы [6, 27, 40] связаны с низким уровнем тестостерона в плазме крови.

Роль тестостерона в развитии инфаркта миокарда противоречива. В этом исследовании мы не смогли определить, является лигипотестостеронемия причиной или следствием инфаркта миокарда. Вопрос требует дальнейшего длительного изучения.

Но, тем не менее, учитывая положительное влияние тестостерона на тромбоз, фибринолиз, регенерацию тканей, в лечении инфаркта миокарда использование тестостерона и его препаратов можеть быть эффективным.

Литература

1. Ajayi AAL, Mathur R, Halushka PV. Testosterone increases human platelet thromboxane A₂ receptor density and aggregation responses.Circulation. 1995;91:2742-2747.

2. Barrett-Connor E. Lower endogenous androgen levels and dyslipidaemia in men with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med 1992; 117:807–11.

3. Barrett Connor E, Khaw KT. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in men: a prospective population-based study.Circulation. 1988;78:539-545.

4. Barrett Connor E, Khaw KT, Yen SS. Endogenous sex hormone levels in older adult men with diabetes mellitus. Am J Epidemiol.1990;132:895-901.

5. Bonithon Kopp C, Scarabin PY, Bara L, Castanier M, Jacqueson A, Roger M. Relationship between sex hormones and haemostatic factors in healthy middle-aged men. Atherosclerosis. 1988;71:71-76.

6. Caron P, Bennet A, Camare R, Louvet JP, Boneu B, Sie P. Plasminogen activator inhibitor in plasma is related to testosterone in men.Metabolism. 1989;38:1010- 1015.

7. Cauley JA, Gutai JP, Kuller LH, LeDonne D, Powell JG. The epidemiology of serum sex hormones in postmenopausal women. Am JEpidemiol. 1989;129:1120-1131.

8. Chute CG, Baron JA, Plymate SR, Kiel DP, Pavia AT, Lozner EC, O'Keefe T, MacDonald GJ. Sex hormones and coronary artery disease.Am J Med. 1987;83:853-859.

 9. Dai WS, Gutai JP, Kuller LH, Falvo-Gerard L. Relation between plasma high- density lipoprotein cholesterol and sex hormone concentrations in men. Am J Cardiol 1984; 53:1259–63.

10. Denti L, Pasolini G, Sanfelici L, Benedetti R, Cecchetti A, Ceda GP, Ablondi F, Valenti G. Aging-related decline of gonodal function in healthy men: correlation with body composition and lipoproteins. J Am Geriatr Soc 2000; 48:51–8.

11. Duall PB, Bierman EL. The relationship between sex hormones and high-density lipoprotein cholesterol levels in healthy adult men. Arch Intern Med 1990; 150:2317–20.

12. Field AE, Colditz GA, Willett WC, Longcope C, McKinlay JB. The relation of smoking, age, relative weight, and dietary intake to serum adrenal steroids, sex hormones, and sex hormone-binding globulin in middle-aged men. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:1310-1316.

13. Haffner SM, Mykkanen L, Valdez RA, Katz MS. Relationship of sex hormones to lipids and lipoproteins in non-diabetic men. J ClinEndocrinol Metab. 1993;77:1610-1615.

14. Hamalainen E, Adlercreutz H, Ehnholm C, Puska P. Relationship of serum lipoproteins and apoproteins to sex hormones and to binding capacity of sex hormone binding globulin in healthy Finnish men. Metabolism 1986; 35:535–41.

15. Heller RF, Wheeler MJ, Micallef J, Miller NE, Lewis B. Relationship of high density lipoprotein with total and free testosterone and sex hormone binding globulin. Acta Endocrinol (Copenh) 1983; 104:253–6.

16. Heller RF, Meade TW, Haines AP, Stirling Y, Miller NE, Lewis B. Inter-relationships between factor VII, serum testosterone and plasma lipoproteins. Thromb Res. 1982;28:423-425.

17. Henriksson P, Edhag O. Orchidectomy versus oestrogen for prostatic cancer: cardiovascular effects. Br Med J Clin Res Ed. 1986;293:413-415.

18. Hromadova M, Hacik T, Malatinsky E, Riecansky I. Alterations of lipid metabolism in men with hypotestosteronemia. Horm Metab Res 1991; 32:392–4.

19. Johnson M, Ramey E, Ramwell PW. Androgen-mediated sensitivity in platelet aggregation. Am J Physiol. 1977;232:H381-H385.

 20. Kalin MF, Zumoff B. Sex hormones and coronary disease: a review of the clinical studies. Steroids. 1990;55:330-352.

21. Kiel DP, Baron JA, Plymate SR, Chute CG. Sex hormones and lipoproteins in men. Am J Med 1989; 87:35–9.

22. Kirsner RS, Pardes JB, Eaglstein WH, Falanga V. The clinical spectrum of lipodermatosclerosis. J Am Acad Dermatol. 1993;28:623-627.

23. Kluft C, Preston FE, Malia RG, Bertina RM, Wijngaards G, Greaves M, Verheijen JH, Dooijewaard G. Stanozolol-induced changes infibrinolysis and coagulation in healthy adults. Thromb Haemost. 1984;51:157-164.

24. Lichtenstein MJ, Yarnell JW, Elwood PC, Beswick AD, Sweetnam PM, Marks V, Teale D, Riad Fahmy D. Sex hormones, insulin, lipids, and prevalent ischemic heart disease. Am J Epidemiol. 1987;126:647-657.

25. Lindholm J, Winkel P, Brodthagen U, Gyntelberg F. Coronary risk factors and plasma sex hormones. Am J Med. 1982;73:648-651.

26. Marin P, Holmang S, Jonsson L, Sjostrom L, Kvist H, Holm G, Lindstedt G, Bjorntorp P. The effects of testosterone treatment on body composition and metabolism in middle-aged obese men. Int J Obes Relat Metab Disord. 1992;16:991-997.

27. Marques-Vidal P, Sie P, Cambou JP, Chap H, Perret B. Relationships of plasminogen activator inhibitor activity and lipoprotein(a) with insulin, testosterone, 17-beta-estradiol, and testosterone binding globulin in myocardial infarction patients and healthy controls. J Clin EndocrinolMetab. 1995;80:1794-1798.

28. Mendoza SG, Zerpa A, Carrasco H, Colmenares O, Rangel A, Gartside PS, Kashyap ML. Estradiol, testosterone, apolipoproteins, lipoprotein cholesterol, and lipolytic enzymes in men with premature myocardial infarction and angiographically assessed coronary occlusion. Artery.1983;12:1-23.

29. Phillips GB. Relationship between serum sex hormones and the glucose-insulin-lipid defect in men with obesity. Metabolism. 1993;42:116-120.

30. Phillips GB, Pinkernell BH, Jing TY. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb.1994;14:701-706.

31. Sewdarsen M, Jialal I, Vythilingum S, Desai R. Sex hormone levels in young Indian patients with myocardial infarction. Arteriosclerosis.1986;6:418-421.

32. Simon D, Charles M-A, Nahoul K, Orssaud G, Kremski J, Joubert E, Papoz L, Eschwege E. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors on healthy adult men: The Telecom Study. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:682–5.

33. Small M, MacRury S, Beastall GH, MacCuish AC. Oestradiol levels in diabetic men with and without a previous myocardial infarction. Q J Med. 1987;64:617-623.

34. Tenover JS. Effects of testosterone supplementation in the aging male. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:1092-1098.

35. The Coronary Drug Project. Findings leading to discontinuation of the 2.5-mg day estrogen group: the Coronary Drug Project Research Group. JAMA. 1973;226:652-657.

36. Uzunova A, Ramey E, Ramwell PW. Effect of testosterone, sex and age on experimentally induced arterial thrombosis. Nature.1976;261:712-713.

37. Wang C, Chan V, Tse TF, Yeung RT. Effect of acute myocardial infarction on pituitary-testicular function. Clin Endocrinol (Oxf).1978;9:249-253.

38. Winther K, Knudsen JB, Gormsen J. Influence of stanozolol on euglobulin clot lysis. In: Davidson JF, Coccheri S, eds. Progress inFibrinolysis. New York, NY: Churchill Livingstone; 1985:97-101.

39. Woolf PD, Hamill RW, McDonald JV, Lee LA, Kelly M. Transient hypogonadotropic hypogonadism caused by critical illness. J ClinEndocrinol Metab. 1985;60:444-450.

40. Yang XC, Jing TY, Resnick LM, Phillips GB. Relation of hemostatic risk factors to other risk factors for coronary heart disease and to sex hormones in men. Arterioscler Thromb. 1993;13:467-471.

41. Yarnell JW, Beswick AD, Sweetnam PM, Riad Fahmy D. Endogenous sex hormones and ischemic heart disease in men: the Caerphillyprospective study. Arterioscler Thromb. 1993;13:517-520.