Актопротектор Антихот™: Краткая история создания, принципиальные механизмы действия и направления использования"

Шустов Е.Б., доктор медицинских наук, профессор, лауреат Государственной премии РФ, полковник медицинской службы запаса Олейник С.А., доктор биологических наук, профессор Шевченко В.Е., кандидат психологических наук, доцент, подполковник медицинской службы запаса Рассматривая краткую историю создания препаратов, в основе которых лежат соединения группы бензимидазолов, необходимо отметить, что ведущую роль в их исследованиях сыграла кафедра фармакологии ордена Ленина, Краснознамённой Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (г. С.-Петербург). Именно там впервые была начата серия исследований по оценке эффектов 2-этилтиобензимидазола гидробромида. Исследования проводились под руководством профессора В.М.Виноградова. Изучались ноотропные, антигипоксические, антиоксидантные, иммуномодулирующие свойства полученного соединения. В ходе ряда экспериментов была установлена высокая способность препарата восстанавливать физическую работоспособность, что в дальнейшем позволило отнести это соединение к группе актопротекторов (от лат. aktus – движение, protekcio – защищаю). По существующим классификациям, предложенным профессором А.В.Смирновым, актопротекторы это средства, оптимизирующие физическую работоспособность человека.Под фармакопейным названием «Бемитил» соединение использовалось при подготовке советских олимпийцев, специальных контингентов Советской Армии и КГБ СССР, технических специалистов ряда отраслей народного хозяйства СССР. Беря во внимание высокую эффективность препарата, было принято решение о снабжении им силовиков и спецслужб страны. В те годы препарат входил в состав табельного оснащения воинских частей в качестве средства, повышающего работоспособность военнослужащих. Большой опыт использования препарата в военной медицине, включая опыт применения в Афганистане (1979-1989 годах) подтвердил, что он обладает рядом уникальных свойств, делающих его незаменимым в восстановительной, спортивной и военной медицине. Руководство страны высоко оценило результаты проведенных исследований и профессор В.М.Виноградов был награжден орденом Знак Почета. За проведение мероприятий по фармакологической коррекции боеспособности войск в Афганистане, коллектив кафедры фармакологии был удостоен Государственной премии СССР. В дальнейшем, ряд сотрудников кафедры принимали участие в медицинском обеспечении контртеррористической операции в Чеченской Республике и их вклад был отмечен Государственной премией РФ. С распадом СССР промышленное производство бемитила было прекращено (он выпускался на одном из фармпредприятий г. Киева). В середине 90-х годов была предпринята попытка его выпуска в Российской Федерации (фармпредприятие «Октябрь», С.-Петербург) под коммерческим названием «Бемактор», но в силу ряда причин выпуск был остановлен. Группой украинских исследователей в период 2002-2004 годов был налажен выпуск дженерика 2-этилтиобензимидазола гидробромида – Антихот™. Препарат Антихот™ зарегистрирован как биологически активная добавка к пище, содержит основное действующее вещество – 2-этилтиобензимидазола гидробромид и фруктозу, как вспомогательный фактор оптимизации углеводного обмена.  На сегодня все права на производство препарата принадлежат сотрудникам компании «ИНФО-ТЕСТ» (патент Украины №17106/19UA/2006, свідотство про реєстрацію знаків для товарів і послуг в Україні від 21.07.2009 року). Антихот™ относится к группе синтетических адаптогенов. Он обладает ноотропной, антигипоксической, антиоксидантной, иммуномодулирующей активностью, способностью усиливать регенерацию и репарацию. Как уже упоминалось, принципиальные механизмы действия Антихота™ были раскрыты при его изучении в качестве средства повышения и восстановления физической работоспособности. В экспериментальных исследованиях установлено, что Антихот™ уже при однократном применении существенно повышает физическую работоспособность и ускоряет ее восстановление после предельных нагрузок. Этот эффект особенно ярко проявился в осложненных условиях (при горной гипоксии, перегревании и др.). При курсовом применении действие Антихота™ нарастало в первые 3-5 дней, а затем устойчиво поддерживалось на достигнутом уровне. Анализ эффектов препарата при физических нагрузках и после них позволил выявить экономизирующее и восстановительное влияние Антихота™ на углеводный и энергетический обмен. В частности, при стандартной нагрузке наблюдалось уменьшение снижения содержания гликогена, АТФ и креатинфосфата в мышцах, меньший прирост теплопродукции и потребления кислорода, а после нагрузки происходило ускоренное восстановление изученных показателей с явлениями суперкомпенсации некоторых из них. Эти исследования позволили сформулировать гипотезу об активации генома клеток с результирующим усилением синтеза РНК и белка как главном звене механизма действия Антихота™. Данная гипотеза была подтверждена исследованиями с актиномицином Д, избирательным ингибитором синтеза РНК, который полностью снимал положительное влияние Антихота™ на работоспособность, с оценкой включения 75Se-метионина в ткани различных органов, а также с опытами с использованием экзогенно вводимых РНК. Наиболее выраженный активирующий эффект Антихота™ в органах с короткоживущими белками (печени и почек) позволил предположить, что влияние именно на эти органы составляет ключевое звено в механизме повышения и оптимизации работоспособности. Согласно современным представлениям короткоживущие, быстро обновляемые белки играют решающую роль в приспособительных реакциях организма: их первоочередной усиленный синтез может обусловливать развитие самых ранних признаков адаптации, а наиболее быстрое уменьшение в тканях при экстремальных воздействиях должно служить пусковым фактором дезадаптации. Было доказано, что среди белков, усиленно синтезируемых в печени и почках под влиянием Антихота™, основное значение для поддержания физической работоспособности имеют ферменты глюконеогенеза. Процесс глюконеогенеза, происходящий преимущественно в печени и коре почек, заключается, как известно, в ресинтезе глюкозы из продуктов ее распада (лактата и пирувата), а также из глицерина и некоторых аминокислот, в первую очередь аланина в печени и глутамина в почках. Особую роль глюконеогенез играет при физической деятельности и состоит в утилизации продуцируемой молочной кислоты (одного из факторов, снижающих работоспособность в следствие снижения мышечной производительности) и в ресинтезе расходуемых углеводов – важнейшего источника энергии при мышечных нагрузках, запасы которого в организме ограничены. Кроме того, глюконеогенез в тесном сопряжении с глюкозоаланиновым циклом и обменом глутамина препятствует образованию лактата и аммиака в мышцах и участвует в нейтрализации и выведении азотистых продуктов распада. Важным эффектом Антихота™ является его благоприятное влияние на митохондриальное окисление при экстремальных и повреждающих воздействиях на клетку, в частности при гипоксии и ишемии. Сохранение высокого уровня синтеза АТФ при дефиците кислорода способствует выраженной антигипоксической и противоишемической активности препарата. Влияние на митохондрии заключается в ослаблении торможения НАД-зависимого дыхания и активности сукцинатдегидрогеназы, уменьшения разобщения окисления с фосфорилированием, предотвращении глубокого низкоэнергетического сдвига. Этот эффект также связан с оптимизирующим действием Антихота™ на функции митохондрий и активацией синтеза митохондриальных белков. К важным эффектам Антихота™ относится наличие антиоксидантной активности. При различных состояниях, характеризующихся усилением перекисного окисления липидов, Антихот™ уменьшает образование гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, шиффовых оснований. Прямым антирадикальным действием он не обладает, а усиливает синтез антиоксидантных ферментов. Во всяком случае, для препарата типично повышение активности этих ферментов, особенно супероксиддисмутазы, в экстремальных для организма условиях. Оптимизирующее влияние на функции митохондрий, углеводный обмен и подавление перекисного окисления липидов Антихотом™ лежит в основе характерного для препарата экономизирующего эффекта при воздействии экстремальных факторов – физических нагрузок, стресса, гипоксии, гипертермии. В исследованиях на человеке показано, что при различных нагрузках на организм Антихот™ снижает прирост потребляемого кислорода, теплообразование, температуру тела, продукты обмена, частоту сердечных сокращений, расходование энергетических ресурсов. При этом он обладает выраженным антиастеническим действием, ускоряя процессы восстановления после экстремальных воздействий. После приема внутрь Антихот™ хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, активно метаболизируется в печени. После однократного приема обнаруживается в крови через 30 мин, максимальный эффект достигается через 1-2 ч, продолжительность действия 4-6 ч. Препарат детектировался в плазме крови здоровых добровольцев в концентрациях выше 4 нг/мл не дольше 10 ч. На фоне курсового приема эффект обычно нарастает в первые 3-5 дней, затем устойчиво поддерживается на достигнутом уровне. При длительном курсовом непрерывном приеме, особенно в больших дозах, может отмечаться тенденция к кумуляции препарата с повышением его концентрации в крови к 10-12-му дню применения. Показаниями к применению Антихота™ являются повышение и восстановление работоспособности, в том числе в экстремальных условиях (тяжелые физические нагрузки, гипоксия, перегревание). Антихот™ применяется в качестве средства оптимизации адаптации к воздействию различных экстремальных факторов. Препарат незаменим для коррекции астенических расстройств различной природы (при неврастении, соматических заболеваниях, после перенесенных тяжелых инфекций и интоксикаций, пред- и послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах, в наркологии).  Антихот™ востребован в составе комплексной терапии, в частности при перенесенной черепно-мозговой травме (ЧМТ), менингите, энцефалите, нарушениях мозгового кровообращения, когнитивных расстройствах. Препарат назначают внутрь после еды по одной капсуле 2 раза в день. При необходимости суточную дозу повышают до трех капсул (две утром и одну – после обеда). Курс лечения 3-5 дней, затем 2-3дневный перерыв во избежание кумуляции препарата, и курс повторяют. Количество курсов зависит от эффекта и в среднем составляет 2-3 (реже 4-6) курса. Осторожность по приему Антихота™ выявляют при возможной гиперчувствительность к нему, гипогликемии (снижение уровня сахара в крови), периоде лактации (вскармливания), артериальной гипертензии, глаукоме (повышение глазного давления). Известен ряд клинических эффектов, которые типичны для Антихота™ и характеризуют его как активный нейропротектор. У 127 больных, перенесших ЧМТ разной степени тяжести (преимущественно средней степени) и проходивших стационарное лечение на базе клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, исследовали влияние 2-этилтиобензимидазола гидробромида на посттравматическую астению. Все пациенты были рандомизированы и разделены на 6 групп (в каждой группе 15-25 больных), каждая из которых получала восстановительное лечение разными препаратами, их комбинациями и плацебо-терапией. Продолжительность курса лечения составила 15 дней. Курсовое применение 2-этилтиобензимидазола гидробромида с пиразидолом и пирацетамом эффективно корригировало проявления посттравматической церебрастении у пострадавших с ЧМТ. У пациентов с астеноневротическим синдромом вследствие перенесенной закрытой ЧМТ состояние сопровождалось улучшением вегетативного и эмоционального статуса, повышением работоспособности, снижением утомления, повышением внимания, нормализацией процессов перекисного окисления и увеличением активности антиоксидантных систем крови. Интересные данные получены при применении 2-этилтиобензимидазола гидробромида при лечении хронической гипоксии у беременных с гестозом. Исследование выполнено Г.Б.Рябининым на базе клиники акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова и родильного дома №9 г. Санкт-Петербурга. Известно, что хроническая гипоксия плода занимает важнейшее место среди разнообразных состояний риска для плода и новорожденного. В структуре перинатальной смертности в 40-70% случаев она является причиной мертворождений и смерти детей в раннем неонатальном периоде. Перинатальная гипоксия в 31-88% случаев становится причиной повреждения центральной нервной системы, столь чувствительной к кислородной недостаточности. В приводимое исследование было включено 157 беременных женщин и их плодов. Пациентки были разделены на группы: 1-я – 50 женщин без признаков внутриутробного страдания плода, составили контрольную группу; 2-я – 60 женщин с осложненной гестозом беременностью, получавшие общепринятую комплексную терапию, составили группу сравнения; 3-я – 47 беременных женщин с гипоксией плода получали в дополнение к комплексной терапии 2-этилтиобензимидазола гидробромид курсом 5 дней внутрь в суточной дозе 10 мг/кг массы тела в 3 приема. Средний возраст пациенток составил 24,7±2,1 года. Установлено, что включение беременным женщинам в комплексную терапию хронической гипоксии плода при гестозе 2-этилтиобензимидазола гидробромида приводит к нормализации патологических изменений в системах перекисного окисления липидов/антиоксидантной системы, сохранению показателей углеводного обмена на уровне, характерном для здоровых женщин. Применение соединения улучшало функциональное состояние плода и новорожденного, снижало частоту и тяжесть перинатальных энцефалопатий. Наряду с этим снижалась частота оперативного родоразрешения и слабости родовой деятельности, кровотечений в родах и раннем послеродовом периоде. Сделан вывод, что при хронической гипоксии плода, обусловленной гестозом, беременным в комплекс лечебных мероприятий целесообразно включать Антихот™, назначая его курсом 5 дней в суточной дозе 10 мг/кг массы тела, разделенной на 3 приема. Кроме приведенных примеров клинического использования Антихота™, доказано его положительное влияние на течение вирусного гепатита А, хронических неспецифических заболеваний органов дыхания, в комплексном лечении лучевой болезни, для лечения больных с нервно-мышечными заболеваниями, ишемической болезнью сердца, для профилактики ишемических и реперфузионных повреждений при аортокоронарном шунтировании, профилактики тугоухости, в качестве средства метаболической защиты головного мозга при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, для коррекции послеоперационной диффузной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Эти зарегистрированные многообразные положительные клинические эффекты препарата свидетельствуют о его благоприятном влиянии на течение многих патологических состояний, где патогенетическими компонентами выступают гипоксия, ишемия, снижение биосинтеза белка, дегенерация тканей. Как уже отмечалось выше, в основе клинических эффектов Антихота™ лежит его способность активировать синтезы РНК и белков в нервной и мышечной ткани, повышать микроциркуляцию важнейших органов (миокард, мозг, печень), оптимизировать энергопродукцию и энерготраты в основном за счет более экономного расходования энергии АТФ и стимуляции глюконеогенеза, усиливать репаративные процессы в тканях. Все это и определяет показания к применению Антихота™, ориентированные на преодоление последствий ишемии и гипоксии, восстановление энергетики и стимуляцию репарации в различных тканях и органах, которые обобщенно можно описать как нейропротекторные, адаптогенны и актопротекторные свойства. Список литературы 1. Бойко С.С., Бобков Ю.Г., Незнамов Г.Г., Серебрякова Т.В. Фармакокинетика и клинический эффект бемитила после однократного применения//Фармакология и токсикология. – 1986. – №5. – С. 17-21. 2. Ганчо В.Ю. Новые подходы к изучению и фармакологической активации ключевых механизмов адаптационных процессов// Фармакология и токсикология. – 1991. – №3. – С. 42-54. 3. Горго Ю.П., Шевченко В.Е., Ильин В.Н., Милиневский Г.П. Особенности функционирования организма зимовщиков при адаптации к условиям Антарктиды//І международная конференция “Погода и биосистемы” (2-4 февраля), С.-Петербург. – 2005. – С. 54-55. 4. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов, СПб.: «Н-Л», – 2004. – 45с. 5. Олейник С.А., Шевченко В.Е., Горчакова Н.А. Применение биологически-активной добавки Антихот в практике подготовки спортсменов высокой квалификации/ Российский национальный конгресс “Человек и лекарство” (6-10 апреля 2009), Москва. – 2009. – С. 711-712. 6. Пимоненко Н.Ю., Шевченко В.Е., Олейник С.А. Перспективы использования специальных средств для решения задач повышения безопасности жизнедеятельности в экстремальных условиях // Проблеми військової охорони здоров’я: Зб. наук. пр. – Вип.6. – К.: Українська військово – медична академія, 2000. – С. 200-204. 7. Смирнов А.В. Бемитил: механизм действия и связанные с ним эффекты//Физиологически активные вещества. СПб.: ВМА. – 1993. – Вып. 25. – С.5-9. 8.Шевченко В.Є. Експериментальна оцінка ефективності використання вітамінно-мікроелементних комплексів лінії “Енергомакс” при інтенсивних навантаженнях швидкісно-силового характеру//Спортивна медицина. – 2007. – № 1. – С. 108-114. 9.Шевченко В.Е. “Антихот” как средство повышении работоспособности спортсменов в экстремальных условиях горной местности//Спортивна медицина. – 2008. – № 1. – С. 132-136. 10. Шевченко В.Є., Опанасенко В.В. Характеристика функціонального стану молодих військовослужбовців під час проходження первинної підготовки у частині// Військова медицина України. – 2008. – Т. 8, № 1. – С.96-102. 11. Шевченко В.Є. Шляхи мінімізації зниження боєздатності військовослужбовців підрозділів спеціальних операцій в жарких умовах// Військова медицина України. – 2009. – Т. 9, № 4. – С.163-168. 12. Шустов Е.Б., Новиков В.С., Горанчук В.В. Коррекция экстремальных состояний, СПб.: Изд-во «Наука». – 1998. – 542 с. 13. Oliynik S.A., Shevchenko V.E., Korshevnuk D.A., Ivanov S.V. Correction of prooxidant-antioxidant homeostasis disturbance caused by staying in the hot climate medium by actoprotector preparation from group of benzimidazol derivatives/ Molecular mechanisms of cell activation: biological signals and their target enzymes, 4th Parnas Conference, Wroclaw, September 15-17, 2002. – P. 117-118. 14.Oliynyk S., Shevchenko V. Ergogenic aids as a means for increasing athlete working capacity in the high altitude environment//International Journal of Applied Sports Sciences (Korea Institute of Sport Science). – 2009. – Vol. 21. – No. 1. – pp. 61-73.